שילוב אופדיבו ויירבוי בסרטן ריאות: המדריך השלם לאימונותרפיה
חולי סרטן ריאה הרוויחו רבות מכניסת האימונותרפיות לחיינו בשנים האחרונות. כעת מתבצעים ניסויים גדולים ברחבי העולם, לרבות בישראל, בטיפולים משולבים במספר תרופות אלה. גם במקרה זה התוצאות המחקריות מעודדות ומעידות על יעילות גדולה מאי מפעם.
אימונו-אונקולוגיה, הענף שחוקר ומיישם טיפול במחלות סרטן באמצעות מערכת החיסון, שינה את הדרך שבה אנחנו מטפלים בסרטן ריאה. על ידי הסרת המסלולים שמגינים על הגידולים מפני מערכת החיסון, טיפול באימונותרפיות יכול להוביל לתגובות טובות יותר לטיפול לרבות השרדות משופרת והפוגה משמעותית של המחלה.
בנוסף, על אף שיש שוני בתופעות הלוואי בין האימונותרפיות מהלך הטיפול בהן נסבל טוב יותר בהשוואה לטיפול הכימותרפי המקובל.
עקב התוצאות החיוביות שהשיגו האימונותרפיות הן אושרו במספרים גדולים בשנים האחרונות לטיפול במספר רב של מחלות ממאירות. במקביל למגמה זו, בשנים האחרונות נבחן באופן מואץ האופן שבו יכולות אימונותרפיות לפעול בשילוב טיפולים אחרים: אימונותרפיים, כימותרפיים או קרינתיים. מדובר באחד הנושאים שזוכים לצמיחה המהירה ביותר בעולם האונקולוגיה. בעוד שבשנת 2011 החלו 2 מחקרים קליניים בלבד שבחנו שילוביות של אימונותרפיה בשנת 2017 החלו 467 מחקרים חדשים, כך על פי המרכז לחקר הסרטן ולקידום האימונותרפיה שבניו יורק.
החלבון PD-L1: צוהר להבנת פעילות האימונותרפיה
חשוב לדעת שלא כל חולי סרטן הריאה בשלבים מתקדמים יהיו זכאים לטיפולים אימותנרפיים. כך, רק כרבע מחולי סרטן ריאה מסוג NSCLC (Non Small Cell Lung Cancer) ימצאו זכאים לטיפול בקיטרודה ויעמדו בכל הקריטריונים לסבסוד הטיפול בישראל: העדר מוטציית ROS, ALK, EGFR ורמות ביטוי חלבון PD-L1 הגבוהות מ-50%.
הסיבה שבגינה רק חולים בעלי אחוז ביטוי גבוה של החלבון PD-L1 ימצאו זכאים לטיפול טמונה במנגנון הפעולה שלו.
כדי להבין את מנגנון הפעולה תרופה אימונותרפית המתבססת על מנגנון Checkpoint inhibitor חשוב לדעת שמערכת החיסון שלנו מסוגלת לחסל תאים סרטניים, כל עוד הם לא מסתירים את עצמם מפניה.
הדרך שבה תאי הסרטן מגנים על עצמם בפני מערכת החיסון היא באמצעות ביטוי החלבון PD-L1. חלבון זה נקשר לחלבון שנמצא על תאי מערכת החיסון (PD-1) ומכבה אותם. אם תאי מערכת החיסון יכובו על ידי הגידול, היעילות שלהם כנגדו תפחת משמעותית.
תרופות אימונותרפיות נקשרות לחלבון PD-L1 שנמצא על חלק מתאי הגידול וכך מונעת את הכיבוי של תאי מערכת החיסון על ידי הגידול. כך, חופשיים תאי מערכת החיסון לתקוף את הגידול, לעצור אותו ואפילו להקטין אותו.
חולים שבגידולים שלהם לא מבוטא PD-L1 בכמות גדולה נוטים שלא לקבל תועלת אופטימלית מהתרופות שנקשרות אל החלבון ולכן טיפולים אלה לא מסובסדים עבורם.
עם זאת, בטיפולים אימונותרפיים משולבים, נוטים גם חולים שלהם ביטוי PD-L1 נמוך לתועלת משמעותית מהטיפול.
שילוב בין אימונותרפיות לטיפול בסרטן ריאה: אופדיבו ויירבוי ב-NSCLC
אופדיבו (OPDIVO או nivolumab) היא תרופה הפועלת במנגנון כמעט זהה לקיטרודה והיא מסובסדת בסל הבריאות עבור חולים בסרטן ריאה מתקדם מסוג NSCLC שעברו בעבר טיפול כימותרפי.
יירבוי (Yervoy או ipilimumab) משתייכת גם היא למשפחת ה-Checkpoint Inhibitor אך פועלת על חלבון אחר שאינו PD-L1, אלא CTLA-4.
אולם, נכון ל-2018, התרופה לא נכללת בסל הבריאות עבור חולי סרטן ריאה מכל סוג.
שילוב בין התרופות אופדיבוי ויירבוי הראה תוצאות טיפוליות משופרות לעומת הטיפול באופדיבו לבדה: הטיפול המשולב הכפיל את ההשרדות ללא התקדמות המחלה בחולים שלהם היה שיעור PD-L1 נמוך ושילש את ההשרדות בחולים שלהם שיעור PD-L1 גבוה מ-3.5 חודשים ל-12.7 חודשים.
שילוב בין אימונותרפיות לטיפול בסרטן ריאה: אופדיבו ויירבוי ב-SCLC
סרטן ריאות מסוג תאים קטנים (SCLC- Small Cell Lung Cancer) נחשב לסרטן בעל מהלך אלים יותר לעומת NSCLC וגם הטיפול בו שונה לעומת הטיפול בסרטן מסוג תאים לא קטנים.
עם זאת, יעילות השילוב בין אופדיבו ליירבוי נבדקה גם כטיפול בו. על פי מחקר שנערך ב-40 מרכזים רפואיים במספר מדינות השילוב בין אופדיבוי ליירבוי יעיל יותר מהטיפול באופדיבו לבדו. 40% מהחולים שקיבלו את הטיפול המשולב שרדו שנה לאחר תחילת הטיפול לעומת 27% מהחולים שקיבלו את הטיפול באופדיבו לבדה. שנתיים לאחר תחילת הטיפול שרדו 26% ממקבלי הטיפול המשולב לעומת 14% מהחולים שקיבלו טיפול באופדיבו לבדה.
שילוב בין קיטרודה וכימותרפיה: תוצאות חיוביות בחולי סרטן ריאה NSCLC
במחקרי מעבדה הודגם שטיפול כימותרפי יכול להגביר את הפגיעות החיסונית של הגידולים הסרטניים ולשפר את רגישותם לפעילות מערכת החיסון. לכן, החל גם מחקר בבתי החולים לבדיקת שילוב זה, בין היתר בחולי סרטן ריאה מתקדם מסוג NSCLC עם מבנה תאים לא קשקשי (nonsquamous). במחקר כזה, שכלל 123 חולים ונערך בארה"ב הוקצו החולים ל-2 קבוצות: קבוצה שקיבלה את הטיפול הכימותרפי המקובל (קרבופלטין ואלימטה) וקבוצה שקיבלה את הטיפול הכימותרפי המקובל בשילוב קיטרודה.
הקבוצה שקיבלה את הטיפול המשולב בקיטרודה ובכימותרפיה השיגה 55% תגובה לעומת 29% בקבוצה שקיבלה את הטיפול המקובל, ללא קשר לרמות הביטוי של PD-L1 של החולים. כמו כן, חציון ההשרדות ללא התקדמות של המחלה השתפר גם הוא ועמד על 13 חודשים בקבוצת השילוב לעומת 8.9 חודשים בקבוצה שקיבלה את הכימותרפיה המקובלת.
בטיחות הטיפול המשולב באימונותרפיות בסרטן ריאה
על אף שאימונותרפיות נחשבות כבעלות פחות תופעות לוואי לעומת טיפול כימותרפי, הן אינן חפות מהן. כצפוי, בטיפול משולב באימונותרפיות שכיחות וחומרת תופעות הלוואי נוטה להיות גבוהה בהשוואה לטיפול באימונותרפיה אחת.
בשילוב בין אופדיבו ליירבוי בחולי NSCLC, כ-42% מהחולים חוו תופעות לוואי קשות לעומת 19% בטיפול באופדיבו לבדה. בחולי SCLC נצפו מגמות דומות: 37% מהחולים שקיבלו את הטיפול המשולב חוו תופעות לוואי קשות לעומת 12% בקרב החולים שטופלו באופדיבו בלבד.
גם השילוב בין אימונותרפיה (קיטרודה) וכימותרפיה מאופיין בתופעות לוואי רבות יותר לעומת הטיפול בכימותרפיה לבדה. בטיפול משולב של אימונותרפיה וכימותרפיה כ-40% מהחולים חוו תופעות לוואי קשות לעומת 25% בטיפול הכימותרפי לבדו.
עם זאת, גם שילובים אלה, בין אימונותרפיות שונות ובין אימונותרפיה לכימותרפיה, עמדו במבחני בטיחות רפואיים מקובלים והמשיכו לשלבי מחקר מתקדמים יותר.
עלות הטיפול, סל הבריאות וניסויים קליניים
עלות טיפול שנתית בתרופה אימונותרפית מוערכת בכ-120-150 אלף דולר לחולה. עלות טיפול משולב שמכיל 2 אימונותרפיות יכולה להיות כפולה.
עבור חולים שעומדים בקריטריונים של סל הבריאות לטיפולים אימונותרפיים המורכבים מתרופה אחת הטיפולים ניתנים בחינם או בהשתתפות עצמית מירבית של מאות שקלים בחודש.
עם זאת, נכון להיום משרד הבריאות לא מכיר בשילוב בין אימונותרפיות כטיפול מסובסד ומציין במפורש שאין לתת לחולה יותר מתרופה אחת ממשפחת Checkpoint inhibitor במהלך המחלה.
המשך התקדמות מחקרית שתבסס את הצלחות הטיפול המשולב תוכל להביא בעתיד לשינוי מעמד הטיפול המשולב בסל ולסבסודו בצורה מלאה, כפי שקרה עם האימונותרפיות עד כה.
עד אז, ניתן להצטרף למחקרים קליניים בהם בוחנים שילובים אלה ללא עלות עבור המטופלים. מחקר שכזה, שאף מגייס בימים אלה חולים ב-6 מרכזים רפואיים בארץ, הוא Checkmate 227 (מספר רישום: NCT02477826). במסגרת המחקר נבדקת בקנה מידה גדול יותר יעילות הטיפול המשולב ביירבוי ואופדיבו לעומת יעילות הטיבול באופדיבו בנוסף לכימותרפיה מקובלת ולעומת יעילות הטיפול בגישה כימותרפית מקובלת בלבד. במחקר זה למשל, רשאים להשתתף חולי NSCLC בשלב 4 או במהלך מחלה חוזרת שכבר ביצעו בדיקת PD-L1 בעבר.
לסיכום, טיפול אימונותרפי משולב, הן של 2 אימונותרפיות והן של אימונותרפיה וכימותרפיה הראה תועלת טיפולית גדולה לעומת קבוצות בקרה במספר סוגים של סרטן ריאה. לצד יעילות גדולה יותר, שמתבטאת באחוזי תגובה גבוהים יותר ובהפוגה ארוכה יותר מהתקדמות המחלה, שילוב תרופתי זה יכול להתאפיין גם בתופעות לוואי שכיחות יותר. נכון להיום, לא ניתן לקבל סבסוד לטיפול המשולב במסגרת סל הבריאות אך חולים מתאימים יוכלו לקבלו חינם במסגרת ניסויים קליניים בישראל ובחו"ל.
